Wzajemne oddziaływanie CBD a leki – rola cytochromu P450

[master420]

Kannabidiol (CBD) ma szansę stać się powszechnie dostępny w preparatach farmaceutycznych, odżywczych oraz ziołowych, a naukowcy w dziedzinie medycyny przyglądają się coraz bardziej wzajemnemu oddziaływaniu CBD a leki.

Kannabidiol jest bezpiecznym, nietoksycznym, nie uzależniającym związkiem chemicznym zawartym w konopiach, posiadającym znaczące właściwości terapeutyczne, ale wzajemne oddziaływanie CBD-lek może w niektórych przypadkach stwarzać pewne problemy.

CBD i inne kannabinoidy roślinne mogą potencjalnie oddziaływać na wiele leków, hamując aktywność cytochromu P450, wchodzącego w skład rodziny enzymów wątrobowych. Ta kluczowa grupa enzymów metabolizuje większość leków, które spożywamy, w tym ponad 60 procent sprzedawanych lekarstw.

Przy odpowiednich dawkach, CBD tymczasowo dezaktywuje enzymy cytochromu P450, a tym samym zmienia sposób w jaki metabolizowana jest szeroka gama związków chemicznych, w tym tetrahydrokannabinol (THC), który powoduje stan upojenia narkotykowego i z powodu którego konopie są tak sławne.

Metabolizujący THC

Gdy THC lub inny obcy związek dostanie się do organizmu, jest on metabolizowany. Ten proces jest na ogół bardzo skomplikowany. Metabolizowanie czegokolwiek w sposób właściwy może obejmować wiele molekularnych ścieżek i różne enzymy, które pozwalają organizmowi pozbyć się takiego obcego związku (często odbywa się poprzez dodanie czegoś do pierwotnego związku). Lub metabolizm może pociągać za sobą rozbicie związku na bardziej podstawowe cząsteczki, które organizm może wykorzystać.

Produkty pochodzące z metabolizmu lekarstwa nazywane są metabolitami. Metabolity te mogą mieć bardzo odmienne właściwości niż pierwotny lek. Na przykład etanol powoduje wiele skutków, w tym kaca, z powodu dwuetapowego metabolizmu. Gromadzenie się aldehydu octowego w wątrobie – gdy jednocześnie etanol przekształca się najpierw w aldehyd octowy, a następnie w kwas octowy – jest główną przyczyną uszkodzenia wątroby etanolem oraz przyczyną nudności i wymiotów powodowanych nadmiernym spożyciem.

Metabolity THC w sposób istotny przyczyniają się do skutków spożycia konopi indyjskich. Na przykład 11-hydroksy-THC (11-OH-THC) jest metabolitem THC, który aktywuje receptor kannabinoidowy CB1 w mózgu i powoduje upojenie narkotykowe znacznie mocniejsze niż sam THC. Oznacza to, że metabolizm THC w organizmie może powodować mocniejsze upojenie narkotykowe.

Enzymy cytochromu P450 przyczyniają się do metabolizmu leków przez ich utlenianie, co generalnie oznacza włączenie atom tlenu w strukturę cząsteczkową leku. Utlenianie zwykle sprawia, że związek jest bardziej rozpuszczalny w wodzie i dlatego łatwiej jest nerkom go odfiltrować. Obydwa etapy w metabolizmie etanolu, o których mowa powyżej oraz przekształcenie THC w 11-OH-THC obejmują utlenianie (chociaż etanol nie jest szczególnie utleniony przez cytochrom P450).

Różne drogi podawania kannabinoidu dają różny skutek. Wziewny THC dostaje się do naczyń włoskowatych w płucach, przenika do układu krążenia przez tętnice płucne i szybko przechodzi przez barierę krew-mózg. Jednak po spożyciu doustnym THC jest wchłaniany przez jelito cienkie, a następnie przenosi się do wątroby, gdzie jest metabolizowany przez podklasy cytochromu P450 (w skrócie CYP), w szczególności enzymy CYP2C i CYP3A.
Te enzymy wątrobowe również metabolizują CBD, przekształcając go w 7-OH-CBD oraz 6-OH-CBD. Ale jak dotąd przeprowadzono niewiele badań nad właściwościami tych metabolitów CBD.

Metabolizujący CBD

Sposób w jaki CBD wchodzi w reakcje z cytochromem P450 jest kluczowy; w istocie, oba te związki nawzajem się dezaktywują. Przedkliniczne badania pokazują, że CBD jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, jednocześnie działając jako „konkurencyjny” inhibitor tych samych enzymów wątrobowych. Zajmując miejsce aktywności enzymatycznej CBD wypiera swych chemicznych konkurentów i zapobiega metabolizowaniu innych związków przez cytochrom P450.

Zakres, w jakim kannabidiol zachowuje się jako konkurencyjny inhibitor cytochromu P450 zależy od tego jak ściśle CBD wiąże się z aktywnym miejscem enzymu metabolicznego przed i po utlenieniu. To może znacznie się zmieniać, w zależności od sposobu w jaki CBD jest podawany i jego ilości, unikalnych właściwości osoby biorącej ten lek oraz od tego czy wyizolowany CBD czy też stosowany jest ekstrakt z całej rośliny.

Jeśli dawka kanabidiolu jest wystarczająco niska, to nie będzie miał on znaczącego wpływu na aktywność CYP, ale CBD może wciąż wywoływać inne skutki. Nie ma jasno określonej granicznej dawki, poniżej której CBD nie wchodzi w interakcje z innymi lekami. W raporcie pochodzącym z 2013 roku na temat badań klinicznych z zastosowaniem Sativexu produkowanego przez GW Pharmaceutical, całej rośliny bogatej w CBD- podawanej podjęzykowo w postaci sprayu, nie stwierdzono interakcji z enzymami CYP, gdy podawano około 40 mg CBD. Jednak kolejne badania kliniczne potwierdziły, że 25 mg CBD podawanego doustnie znacząco blokowało metabolizm leku przeciwpadaczkowego.

W jaki sposób generowane przez CBD zmiany w aktywności cytochromu P450 wpływają na metaboliczny rozpad THC? Badania na zwierzętach wskazują, że wstępne leczenie przy pomocy CBD zwiększa poziom THC w mózgu. Dzieje się tak, ponieważ CBD działając jako konkurencyjny inhibitor cytochromu P450, hamuje przekształcanie się THC w jego silniejszy metabolit, czyli 11-OH-THC. W związku z tym, THC pozostaje aktywny przez dłuższy czas, ale jego maksymalne rozszerzone działanie jest nieco ograniczone pod wpływem kannabidiolu.
Inne czynniki odgrywają znaczącą rolę w zdolności CBD do zmniejszenia lub neutralizacji działania narkotykowego THC.

Grejpfruty i ganja

Lester Bornheim, farmakolog i badacz z University of California w San Francisco, był jednym z pierwszych naukowców badających metabolizm CBD. W 1987 roku otrzymał stypendium NIDA na zbadanie oddziaływania fito kannabinoidów na enzymy cytochromu P450. THC i kannabinol (CBN) również hamują aktywność CYP, ale CBD, ze wszystkich zbadanych kannabinoidów roślinnych, jest najsilniejszym dezaktywatorem cytochromu P450.

„Jest to bardzo nietypowy enzym. Prawie wszystkie pozostałe enzymy są zaprojektowane w taki sposób, aby pasowały do jednego substratu i przeprowadzały jeden proces chemiczny, którego wynikiem jest jeden produkt „Natomiast Bornheim zauważył, że liczne leki są substratami cytochromu P450, który wydaje się działać podobnie jak ogólny mechanizm rozpadu dla szerokiej gamy substancji egzogennych i endogennych.

W 1999 roku Bornheim wygłosił wykład podczas corocznego spotkania Międzynarodowego Towarzystwa Badań Kannabinoidów (ICRS) zwracając uwagę na możliwość wpływania CBD na metabolizm wielu leków. Rok wcześniej zespół kanadyjskich naukowców zidentyfikował pewne związki chemiczne w grejpfrutach, które hamują ekspresję niektórych enzymów cytochromu P450- z tego powodu lekarze często ostrzegają pacjentów, aby nie jedli grejpfrutów przed zażyciem swoich lekarstw. Jak się okazuje, CBD jest silniejszym inhibitorem enzymów cytochromu P450 niż związek bergapten występujący w grejpfrucie (najsilniejszy z kilku związków chemicznych występujących w grejpfrucie, które hamują CYP).

Co to oznacza w praktyce dla pacjentów leczonych medyczną marihuaną, którzy są poddani leczeniu środkami bogatymi w CBD, którzy biorą środki przeciwzakrzepowe na przykład takie jak warfaryna? CBD zmniejsza rozkład enzymatyczny warfaryny, zwiększając tym samym jego czas działania i skutki. Osoba biorąc środki bogate w CBD powinny zwracać szczególną uwagę na zmiany stężenia warfaryny we krwi i dostosować dawkowanie do zaleceń lekarza.

Rak i padaczka

W leczeniu raka, dokładne dozowanie chemioterapii jest niezwykle istotne; lekarze często zmagają się z tym, aby znaleźć maksymalną dawkę, która nie będzie katastrofalnie toksyczna. Wiele chemioterapeutyków jest utlenianych przez CYP przed ich inaktywacją lub wydalaniem. Oznacza to, że dla pacjentów stosujących CBD ta sama dawka chemioterapii może dawać wyższe jej stężenie we krwi. Jeśli CBD hamuje za pośrednictwem cytochromu metabolizm chemioterapii, a nie dostosowało się dawki chemioterapii, to wówczas środek chemioterapeutyczny może gromadzić się w organizmie wysoce toksycznym stężeniu.

Jednak ogólnie rzecz biorąc, mamy do czynienia tylko z nielicznymi przypadkami wzajemnego oddziaływania kanabinoid-lek u chorych na raka, którzy używają marihuanę, aby poradzić sobie z ubocznymi bolesnymi skutkami chemioterapii. Możliwe jest, że cała roślina konopi, posiadająca bogatą synergię wyrównawczą, oddziałuje inaczej niż sam CBD, który jest podawany w większości badań naukowych. Ponadto, cytoochronne skutki kannabinoidu mogą łagodzić niektóre z zatruć chemioterapeutycznych.

Niektórzy pacjenci z padaczką napotkają problemy dotyczącego tego w jaki sposób CBD działa na zażywane przez nich lekarstwa przeciwpadaczkowe. W trakcie nielicznych badań klinicznych w Massachusetts General Hospital z udziałem dzieci z padaczką odporną na leki stwierdzono, że CBD podwyższył stężenia osocza oraz zwiększył na dłuższy czas stężenie klobazamu we krwi, który jest lekiem przeciwdrgawkowym oraz norklobazamu, aktywnego metabolitu tego leku. Dla większości z tych dzieci konieczne było zmniejszenie dawki klobazamu ze względu na jego skutki uboczne. Biorąc pod uwagę, że zarówno klobazam jak i CBD są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450, oddziaływanie lek-lek nie jest zaskakujące. W opublikowanym w maju 2015 roku raporcie stwierdzono, że ​​”CBD jest bezpiecznym i skutecznym sposobem leczenia padaczki lekoopornej u pacjentów otrzymujących [klobazam]”. Ale w tym samym raporcie podkreślono również znaczenie monitorowania poziomów stężenia klobazamu i norklobazamu we krwi u pacjentów stosujących zarówno CBD jak i klobazam,

Dr Bonni Goldstein zaobserwowała przypadki, w których małe dawki koncentratu oleju z konopi z wysokim CBD / niskim THC wydawały się nasilać zaburzenia padaczkowe, zamiast je tłumić. Jak to się mogło stać, biorąc pod uwagę znane powszechnie właściwości przeciwpadaczkowe CBD?

Raport sporządzony w 1992 w przez Lestera Bornheima i jego współpracowników wskazał, że CBD podany w mniejszych dawkach hamuje niektóre enzymy cytochromu P450 niż ma to miejsce w przypadku dawek CBD jakie są wymagane dla wywołania skutków przeciwpadaczkowych. Oznacza to, że określona dawka CBD może zmienić działanie przeciwpadaczkowe leku przyjmowanego przez pacjenta, ale taka ilość CBD może nie wystarczyć do zapewnienia ulgi przeciwpadaczkowej. Porady niektórych lekarzy w tej sytuacji mogą się wydawać sprzeczne z intuicją: zwiększenie dawki CBD – być może nawet dodanie nieco większej ilości THC (lub THCA, surowej, nieogrzewanej, nie psychoaktywnej wersji THC) -i to może być bardziej skuteczne w zapobieganiu atakom padaczki.

Zagadkowe enzymy

Ale dlaczego uniemożliwienie rozpadu leku przeciwpadaczkowego miałoby zmniejszyć jego działanie ? Istnieje wiele możliwych odpowiedzi, w zależności od omawianego leku. Aktywny składnik leku (substancja chemiczna, która powoduje działanie przeciwpadaczkowe) może być produktem rozpadu aktualnie branego leku. Tak więc, poprzez spowolnienie metabolizmu oryginalnego leku, CBD spowodowałoby, że ten lek byłby mniej aktywny.

Można jeszcze wziąć pod uwagę inne wyjaśnienia. Na przykład, jeśli działanie niektórych CYP jest spowolnione, to lek może ulec rozpadowi na innej ścieżce metabolicznej i produkty takiego rozpadu mogą wpływać na działanie leku. A być może zahamowanie CYP nie jest głównym sposobem, w jaki CBD wchodzi w reakcje z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi.

Aby jeszcze bardziej skomplikować to zagadnienie, prezentacja dr Kazuhito Watanabe podczas spotkania Międzynarodowego Towarzystwa Badań Kannabinoidów (ICRS) w 2015 r w Nowej Szkocji podał wstępne dowody, że kannabidiol może „wywoływać” – w znaczeniu wzmocnić – aktywność niektórych enzymów cytochromu P450. (Indukcja białka obejmuje zwiększenie transkrypcji odpowiadającego jej mRNA, co prowadzi do zwiększenia syntezy tego białka). Sugeruje to, że CBD można zwiększyć lub zmniejszyć rozpad innych leków. Co więcej, rozpad ten zależy od leku, o którym mowa i od stosowanej dawki.

Wszelkie programy farmaceutyczne, odżywcze mające na celu wykorzystanie potencjał terapeutycznego CBD muszą liczyć się z tym, że kannabidiol może zarówno wyłączyć jak i wzmocnić różne enzymy cytochromu P450 w wątrobie, co może mieć potencjalnie duży wpływ na szeroką gamę leków. Wzięcie pod uwagę wzajemnego oddziaływania leków jest szczególnie ważne gdy bierze się leki ratujące życie lub dotyczące chorób psychicznych, leki o wąskim indeksie terapeutycznym, lub leki z poważnymi niepożądanymi efektami ubocznymi. W szczególności osoby, które korzystają z dużych dawek, wyizolowanej CBD muszą mieć to na uwadze, gdy łączą ze sobą różne lekarstwa.

Autor Adrian Devitt-Lee, 8 września 2015 r

źródło: http://medycznamarihuana.pl/wzajemne-od ... romu-p450/